Thời kỳ ủ bệnh từ lúc nhiễm bệnh đến lúc triệu chứng rõ ràng đầu tiên xuất hiện là khoảng 12 ngày. Một khi bị hít vào, virus Variola major xâm chiếm vùng họng miệng hoặc vùng niêm mạc hô hấp, di chuyển đến hạch bạch huyết và bắt đầu sinh sôi. Trong giai đoạn tăng trưởng ban đầu, virus có thể di chuyển từ tế bào đến tế bào, nhưng vào khoảng ngày thứ 12, các tế bào nhiễm virus giảm dần, virus được tìm thấy trong máu với số lượng lớn. Tiếp đó là sự sinh sôi virus diễn ra ở lá lách, tủy xương và hạch bạch huyết. Các triệu chứng ban đầu tương tự với các bệnh nhiễm virus khác, chẳng hạn như cúm và cảm thông thường, sốt ít nhất 38.5 °C, đau nhức cơ, cảm giác khó chịu, đau đầu và tình trạng mệt mỏi. Khi các ống tiêu hóa bị liên lụy, chứng buồn nôn và ói mửa, cùng với chứng đau lưng xuất hiện. Các triệu chứng báo trước, hay giai đoạn tiền bệnh, thường kéo dài 2-4 ngày. Từ ngày 12-15, những thương tổn thấy được đầu tiên xuất hiện – đó là các vết chấm nhỏ màu đỏ gọi là enanthem – trên màng nhầy của miệng, lưỡi, vòm miệng và cổ họng. Nhiệt độ cơ thể vẫn bất bình thường. Các thương tổn này nhanh chóng lan ra và bị vỡ, giải phóng lượng lớn virus vào tuyến nước bọt.[18]

Virus đậu mùa có khuynh hướng tấn công tế bào da, gây nên những mụn nhọt điển hình (gọi là phát ban) của chứng bệnh này. Các nốt nhỏ phát triển trên da từ 24-48 tiếng sau khi các thương tổn ở các màng nhầy xuất hiện. Thông thường, các vết ban xuất hiện đầu tiên ở trán, sau đó nhanh chóng lan ra cả khuôn mặt, phần lớn các bộ phận gần đầu, thân người và cuối cùng là ở các bộ phận xa hơn. Quá trình xảy ra không quá 24 đến 36 tiếng, sau thời gian này không còn thương tổn mới nào xuất hiện.[18] Lúc này, sự nhiễm virus variola có thể diễn ra theo nhiều hướng, dẫn đến bốn loại bệnh đậu mùa như trong phân loại Rao:[19] thông thường, giảm nhẹ, ác tính và gây xuất huyết. Trong lịch sử, bệnh đầu mùa gây ra tỷ lệ tử vong vào khoảng 30%, trong đó hai dạng ác tính và gây xuất huyết thường gây chết người.[20]

Đậu mùa thông thường

90% hoặc hơn số các ca bệnh đậu mùa gặp ở những người chưa tiêm chủng thuộc loại đậu mùa thông thường.[17] Ở dạng này, vào ngày thứ hai phát ban, vết ban sẽ biến thành nốt sần. Vào ngày thứ ba hay thứ tư, các nốt sần sẽ chứa bên trong một chất dịch màu trắng đục và trở thành mụn nước. Chất dịch này trở nên đặc và có màu đục trong vòng 24-48 giờ.[18]

Khoảng ngày thứ sáu hay thứ bảy, mọi vết thương ở da sẽ biến thành nốt sần. Trong vòng 7 đến 10 ngày, các nốt sần sẽ phát triển và đạt kích thước tối đa. Các nốt sần nổi lên rõ, thường có hình tròn, chạm vào thấy căng và cứng. Các nốt sần ăn sâu vào lớp biểu bì, cho cảm giác đó là các hạt nhỏ nằm trong da. Chất dịch dần dần rỉ qua nốt sần, và vào tuần thứ hai, các nốt sần xẹp xuống và bắt đầu khô đi, tạo thành lớp vảy cứng. Vào ngày thứ 16 tới ngày thứ 20, lớp vảy sẽ bao phủ toàn bộ các vết thương đã bắt đầu bong ra, gây nên sẹo.[21]

Đậu mùa thông thường hay tạo ra các vết ban riêng biệt, mà các nốt sần sau đó tách ra khỏi lớp da. Sự phân bổ các vết ban dày đặc nhất ở trên mặt, xuất hiện nhiều ở các chi hơn là trên thân mình; và ở các chi, lại dày hơn ở các điểm mút. Lòng bàn tay và lòng bàn chân thường nổi ban nhiều. Đôi khi, các chỗ phồng da kết lại với nhau, tạo nên vết ban giao nhau. Vết ban giao nhau làm bong lớp da ra khỏi lớp thịt nằm bên dưới. Bệnh nhân gặp phải các vết ban giao nhau thường vẫn trong tình trạng bệnh thậm chí sau khi lớp vảy đã hình thành. Tỷ lệ tử vong do gặp phải vết ban là 62%.[17]

Đậu mùa giảm nhẹ

Với đặc điểm gây phát ban và phát triển mau lẹ, đậu mùa giảm nhẹ hầu hết diễn ra ở những người đã tiêm chủng vắc-xin. Ở dạng này, các triệu chứng bệnh vẫn xảy ra nhưng ở mức độ nhẹ hơn so với đậu mùa thông thường. Bệnh nhân thường không sốt trong quá trình vết ban phát triển. Các tổn thương ở da ít hơn và tiến triển nhanh hơn, ở bề mặt nhiều hơn và có thể không thể hiện rõ đặc tính của bệnh đậu mùa điển hình.[21] Đậu mùa giảm nhẹ rất hiếm khi gây chết người. Dạng đậu mùa này hay bị nhầm lẫn với bệnh thủy đậu.[17]

Đậu mùa ác tính

Ở dạng này, các thương tổn vẫn tiếp tục tồn tại trên da vào thời điểm các mụn nước hình thành. Lý do một số người mắc dạng bệnh này vẫn chưa được biết đến. Trong lịch sử, đậu mùa ác tính chiếm khoảng 5-10% các ca mắc bệnh, trong đó phần lớn là trẻ em – 72%.[22] Đậu mùa ác tính thường đi kèm với giai đoạn tiền triệu kéo dài 3-4 ngày, sốt kéo dài và các triệu chứng nhiễm độc huyết trầm trọng. Vết ban phát triển ở lưỡi và vòm miệng. Các thương tổn ở da phát triển chậm. Vào ngày thứ bảy hay thứ tám, các thương tổn này xẹp đi và trông giống bị hằn vào da. Không giống đậu mùa thông thường, mụn nước chứa rất ít dịch, chạm vào thấy mềm và mỏng, và có thể chứa máu. Đậu mùa ác tính gần như luôn luôn gây tử vong.[17]

Đậu mùa xuất huyết

Đậu mùa xuất huyết là dạng bệnh nghiêm trọng đi kèm với hiện tượng xuất huyết nặng ở da, màng nhầy và ống dạ dày. Dạng bệnh này chiếm khoảng 2% số ca và hầu hết bắt gặp ở người lớn.[17] Với đậu mùa xuất huyết, da không nổi vảy. Thay vào đó, người bệnh bị xuất huyết dưới da, da trông giống bị phỏng và nám đen. Vì vậy, dạng này còn được biết đến với tên bệnh mụn đen.[23]

Vào giai đoạn đầu hay giai đoạn phát bệnh, xuất huyết diễn ra vào ngày thứ hai hay thứ ba khi xuất huyết dưới màng kết làm lòng trắng mắt trở nên đỏ. Đậu mùa xuất huyết cũng gây ra phát ban đỏ, các đốm xuất huyết, xuất huyết ở lá lách, thận, màng thanh dịch, cơ và ít gặp hơn là ở lá tạng ngoài tâm mạc, gan, tinh hoàn, buồng trứng và bang quang. Người bệnh có thể tử vong bất ngờ từ ngày thứ năm đến ngày thứ bảy mắc bệnh, khi mà ở ngoài da, các thương tổn đáng ngại xuất hiện rất ít. Các biểu hiện về sau diễn ra ở bệnh nhân còn sống trong vòng 8-10 ngày. Bệnh nhân ở giai đoạn đầu có những biểu hiện:các nhân tố đông máu (như tiểu cầu, huyết tương và huyết thanh) suy giảm và lượng antithrombin tuần hoàn gia tăng.[17] Bệnh nhân ở giai đoạn sau có lượng tiểu cầu bị giảm mạnh; tuy nhiên sự thiếu hụt các nhân tố đông máu ít trầm trọng hơn. Một số bệnh nhân ở giai đoạn sau cũng cho thấy có sự gia tăng về lượng antithrombin.[18] Dạng này có thể bắt gặp ở mọi nơi, chiếm từ 3 đến 25% các ca tử vong, tùy thuộc vào độc tính của các vết sần. Đậu mùa xuất huyết có khả năng gây tử vong cao.[17]